Gén FBN1 a mutácie

Gény, ktoré kódujú bielkoviny, pôsobia ako návod na ich tvorbu. Informácia v DNA je uložená ako kód zložený zo štyroch chemických báz: adenín (A), guanín (G), cytozín (C) a tymín (T). Ľudská DNA obsahuje približne 3 miliardy báz. Poradie (sekvencia) týchto báz určuje, ktoré aminokyseliny a v akom poradí vytvoria bielkovinu.

Gén FBN1 patrí medzi najväčšie ľudské gény, obsahuje 237.483 báz. Informáciu pre tvorbu fibrilínu určuje síce "len" cca 10.000 báz, ale tie sú rozložené v 65 kódujúcich úsekoch (exónoch). Väčšina mutácii v tomto géne vzniká tak, že jedna báza sa zamení za inú, menej často sa stáva, že jedna i viac báz sa stratí (delécia), prípadne sa v určitej pozícii vsunú bazy navyše (duplikácia). Takýmto spôsobom sa zmení návod pre tvorbu bielkoviny, podobne, ako zmena poradia písmen abecedy a interpunkčných znamienok zmení význam slov a viet. Osoba s MFS má jednu alelu génu zdravú a druhú mutovanú (heterozygot). Veľmi zriedkavo má obe alely mutované (homozygot), a to len vtedy, ak ich zdedí od rodičov, ktorí obaja majú MFS.

Podľa patogenézy sa mutácie rozdeľujú na dve skupiny. Asi 2/3 všetkých mutácií sú mutácie s dominantne-negatívnym efektom. Vtedy vzniká abnormálny fibrilín, ktorý pri vzniku mikrofibríl nesprávne interaguje s normálnym fibrilínom (ten je kódovaný druhou, zdravou alelou), abnornálny fibrilín máva zmenené aminokyseliny dôležité pre väzbu rastových faktorov a iných komponentov extracelulárnej matrix. Výsledkom je zmenená štruktúra vlákien a poškodenie ich interakcie so zložkami extracelulárnej matrix. Asi 1/3 mutácií vedie k haploinsuficiencii. V tomto prípade mutovaná alela spôsobuje tvorbu skrátených fragmentov fibrilínu, alebo sa bielkovina netvorí vôbec. Množstvo fibrilínu, ktorý je kódovaný zdravou alelou, je však nedostatočné, čoho dôsledkom je vytvorenie tenkých a oslabených tkanív neschopných plniť svoje funkcie.


schéma génu

DNA testy a Marfanov syndróm

Vyšetrenie sa vykonáva v prípade indikácie klinickým genetikom. Z krvi pacienta sa získajú molekuly DNA, ktoré obsahujú aj gén FBN1 pre fibrilín zodpovedný za vznik ochorenia Marfanov syndróm. Pomocou špeciálnych metód sa v génoch zisťujú zmeny - mutácie

Problémy DNA testov:

1. Väčšina mutácií FBN1 je unikátna pre jednotlivca alebo rodinu s Marfan sy. Vzhľadom na vysoký počet unikátnych mutácií a veľkú rozmanitosť klinických príznakov pri tej istej mutácii súčasne poznatky o konkrétnom type a polohe mutácie v géne dokážu len veľmi málo predpovedať vývoj a závažnosť ochorenia.

2. Doteraz používané testy nezistili mutáciu v géne FBN1 u 100 % pacientov s jasným prejavom Marfanovho syndrómu.

3. Mutácie v géne FBN1 spôsobujú nielen Marfanov sy, ale aj ine ochorenia (napr. Shprintzenov-Goldbergov syndróm, MASS syndróm, familiárna ectopia lentis, autozomálne dominantný Weillov-Marchesaniho syndróm).

V súčasnosti je identifikovaných viac ako 1800 mutácií FBN1. Tie sa môžu vyskytovať prakticky v ľubovoľnom mieste génu. Vzhľadom na veľkosť génu a rozčlenenie kódujúcej DNA do 65 exónov sú metódy analýzy nákladné i časovo náročné. Z toho dôvodu sa testy DNA pre Marfanov syndróm používajú v určitých prípadoch, keď pacient nevykazuje štandardné fenotypové znaky, alebo na skríning rodinných príslušníkov. Identifikácia mutácie u osoby s MFS je potrebná na prenatálnu diagnostiku alebo preimplantačnú genetickú diagnostiku (PGD).